Кветиапин-вертекс 25 мг 60 шт. блистер таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Лекарственная форма
Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.
Состав
Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
действующее вещество: кветиапина фумарат (кветиапина гемифумарат) - 28,782 мг (в пересчете на кветиапин - 25,0 мг);
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 8,718 мг, лактозы моногидрат - 4,5 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (натрия крахмал гликолят, тип А) - 3,5 мг, повидон К-30 - 2,0 мг, тальк - 1,25 мг, кремния диоксид коллоидный - 0,75 мг, магния стеарат - 0,5 мг;
пленочная оболочка: [гипромеллоза - 0,9 мг, тальк - 0,3 мг, титана диоксид - 0,165 мг, макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000) - 0,135 мг] или [сухая смесь для пленочного покрытия, содержащая гипромеллозу (60 %), тальк (20 %), титана диоксид (11 %), макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000) (9 %)] - 1,5 мг.
Фармакотерапевтическая группа
антипсихотическое средство (нейролептик)
Фармакодинамика
Механизм действия
Кветиапин является атипичным антипсихотическим средством. Кветиапин и его активный метаболит N-дезалкилкветиапин (норкветиапин) взаимодействуют с широким спектром нейтротрансмиттерных рецепторов головного мозга. Кветиапин и N-дезалкилкветиапин проявляют высокое сродство к 5НТ2-серотониновым, D1- и D2-дофаминовым рецепторам головного мозга. Антагонизм к указанным рецепторам в сочетании с более высокой селективностью к 5НТ2-серотониновым рецепторам, чем к D2-дофаминовым рецепторам, обусловливает клинические антипсихотические свойства кветиапина и низкую частоту развития экстрапирамидных побочных эффектов. Кветиапин не обладает сродством к переносчику норадреналина и обладает низким сродством к 5НТ1А-серотониновым рецепторам, в то время как N-дезалкилкветиапин проявляет высокое сродство к обоим. Ингибирование переносчика норадреналина и частичный агонизм в отношении
5НТ1А-серотониновых рецепторов, проявляемые N-дезалкилкветиапином, могут обусловливать антидепрессивное действие препарата. Кветиапин и N-дезалкилкветиапин обладают высоким сродством к гистаминовым и ?1-адренорецепторам и умеренным сродством по отношению к ?2-адренорецепторам. Кроме того, кветиапин не обладает или обладает низким сродством к мускариновым рецепторам, в то время как
N-дезалкилкветиапин проявляет умеренное или высокое сродство к нескольким подтипам мускариновых рецепторов.
В стандартных тестах кветиапин проявляет антипсихотическую активность
Удельный вклад метаболита N-дезалкилкветиапина в фармакологическую активность кветиапина не установлен.
Результаты изучения экстрапирамидных симптомов (ЭПС) у животных выявили, что кветиапин вызывает слабую каталепсию в дозах, эффективно блокирующих
D2-дофаминовые рецепторы. Кветиапин вызывает селективное уменьшение активности мезолимбических А10 дофаминергических нейронов в сравнении с А9 нигростриатными нейронами, вовлеченными в моторную функцию.
Эффективность
Кветиапин эффективен в отношении как позитивных, так и негативных симптомов шизофрении.
Кветиапин эффективен в качестве монотерапии при маниакальных эпизодах от умеренной до выраженной степени тяжести. Данные по применению кветиапина в комбинации с вальпроатом семинатрия или препаратами лития при маниакальных эпизодах от умеренной до выраженной степени тяжести ограничены, однако данная комбинированная терапия, в целом, хорошо переносилась. Кроме того, кветиапин в дозе 300 мг и 600 мг эффективен у пациентов с биполярным расстройством I и II типа от умеренной до выраженной степени тяжести. При этом эффективность кветиапина при приеме в дозе 300 мг и 600 мг в сутки сопоставима.
Кветиапин эффективен у пациентов с шизофренией и манией при приеме препарата 2 раза в сутки, несмотря на то, что период полувыведения кветиапина составляет около 7 часов. Воздействие кветиапина на 5НТ2- и D2-рецепторы продолжается до 12 часов после приема препарата.
При приеме кветиапина с титрованием дозы при шизофрении частота ЭПС и сопутствующего применения м-холиноблокаторов была сопоставима с таковой при приеме плацебо. При назначении кветиапина в фиксированных дозах от 75 до 750 мг/сут пациентам с шизофренией частота возникновения ЭПС и необходимость сопутствующего применения м-холиноблокаторов не увеличивались.
При применении кветиапина в дозах до 800 мг/сут для лечения маниакальных эпизодов от умеренной до выраженной степени тяжести как в виде монотерапии, так и в комбинации с препаратами лития или вальпроатом семинатрия, частота ЭПС и сопутствующего применения м-холиноблокаторов была сопоставима с таковой при приеме плацебо.
Фармакокинетика
Всасывание
При пероральном применении кветиапин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта и активно метаболизируется в печени.
Прием пищи существенно не влияет на биодоступность кветиапина.
Распределение
Приблизительно 83 % кветиапина связывается с белками плазмы крови.
Равновесная молярная концентрация активного метаболита N-дезалкилкветиапина составляет 35 % от таковой кветиапина.
Метаболизм
Установлено, что CYP3A4 является ключевым изоферментом метаболизма кветиапина, опосредованного цитохромом Р450. N-дезалкилкветиапин образуется с участием изофермента CYP3A4.
Кветиапин и некоторые его метаболиты (включая N-дезалкилкветиапин) обладают слабой ингибирующей активностью по отношению к изоферментам цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4, но только при концентрации, в 5-50 раз превышающей концентрации, наблюдаемые при обычно используемой эффективной дозировке 300-800 мг/сут.
Основываясь на результатах in vitro, не следует ожидать, что одновременное назначение кветиапина с другими препаратами приведет к клинически выраженному ингибированию метаболизма других лекарственных средств, опосредованного цитохромом Р450.
Поскольку кветиапин интенсивно метаболизируется в печени, у пациентов с печеночной недостаточностью возможно повышение плазменной концентрации кветиапина, что требует корректировки дозы.
Выведение
Период полувыведения кветиапина и N-дезалкилкветиапина составляет около 7 и 12 часов соответственно.
Средний клиренс кветиапина у пожилых пациентов на 30-50 % меньше, чем у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет
В среднем менее 5 % молярной дозы фракции свободного кветиапина и N-дезалкилкветиапина плазмы выводятся почками. Приблизительно 73 % кветиапина выводится почками и 21 % - через кишечник. Менее 5 % кветиапина не подвергается метаболизму и выводится в неизмененном виде почками или через кишечник.
Показания
-Шизофрения;
-маниакальные эпизоды в структуре биполярного расстройства;
-депрессивные эпизоды от средней до выраженной степени тяжести в структуре биполярного расстройства.
Кветиапин не показан для профилактики маниакального и депрессивного эпизодов.
Противопоказания
-Гиперчувствительность к любому компоненту препарата;
-дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
-одновременное применение с ингибиторами изоферментов цитохрома P450, включая противогрибковые средства-производные азола, эритромицин, кларитромицин, нефадозон, ингибиторы ВИЧ-протеазы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
-психозы у пациентов пожилого возраста, страдающих деменцией;
-детский возраст до 18 лет;
-беременность, период грудного вскармливания.
С осторожностью
У пациентов с печеночной недостаточностью, эпилепсией и эпилептическими припадками (в анамнезе), сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, предрасполагающими к артериальной гипотензии, пациенты, имеющие факторы риска развития инсульта или аспирационной пневмонии, пожилой возраст, одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервал QT (в том числе с нейролептиками), пациенты с врожденным синдромом удлинения интервала QT, с застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией миокарда, гипокалиемией или гипомагниемией, в комбинированном применении с препаратами, обладающими угнетающим действием на ЦНС или алкоголем.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Безопасность и эффективность кветиапина у беременных женщин не установлены.
Кветиапин противопоказан для применения при беременности.
При применении антипсихотических препаратов, в том числе кветиапина, в третьем триместре беременности у новорожденных появляется риск развития нежелательных реакций разной степени выраженности и длительности, включая ЭПС и/или синдром «отмены». Сообщалось о возбуждении, гипертонии, гипотонии, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме или нарушениях кормления. В связи с этим следует тщательно наблюдать за состоянием новорожденных.
Период грудного вскармливания
Опубликованы сообщения об экскреции кветиапина с грудным молоком, однако степень экскреции не установлена. Кветиапин противопоказан для приема в период грудного вскармливания.
Способ применения и дозы
Внутрь, независимо от приема пищи.
Лечение шизофрении
Кветиапин назначают два раза в сутки. Суточная доза для первых 4 дней  терапии составляет: 1-й день   50 мг, 2-й день   100 мг, 3-й день   200 мг, 4-й день   300 мг. Начиная с 4-го дня доза должна титроваться до эффективной, обычно в пределах от 300 до 450 мг/сут. В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости пациентом, доза может варьировать в пределах от 150 до 750 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 750 мг.
Лечение маниакальных эпизодов в структуре биполярного расстройства
Кветиапин применяется в качестве монотерапии или в качестве адъювантной терапии для стабилизации настроения. Кветиапин назначают два раза в сутки. Суточная доза для первых 4-х дней терапии составляет: 1-й день   100 мг, 2-й день   200 мг, 3-й день   300 мг, 4-й день   400 мг. В дальнейшем, к 6-му дню терапии, суточная доза может быть увеличена до 800 мг. Увеличение суточной дозы не должно превышать 200 мг в день. В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости, доза может варьировать в пределах от 200 до 800 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 800 мг.
Лечение депрессивных эпизодов от средней до выраженной степени тяжести в структуре биполярного расстройства
Кветиапин назначают один раз в сутки на ночь. Суточная доза для первых 4-х суток терапии составляет: 1-й день   50 мг, 2-й день   100 мг, 3-й день   200 мг, 4-й день   300 мг. Рекомендуемая доза составляет 300 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 600 мг. Не отмечено клинического улучшения при увеличении дозы более 600 мг
Пожилые пациенты
У пожилых пациентов начальная доза кветиапина составляет 25 мг/сут. Дозу следует увеличивать ежедневно на 25-50 мг до достижения эффективной дозы, которая, вероятно, будет меньше, чем у молодых пациентов.
Пациенты с печеночной недостаточностью
У пациентов с печеночной недостаточностью рекомендуется начинать терапию с 25 мг/сут. Рекомендуется увеличивать дозу ежедневно на 25-50 мг до достижения эффективной дозы.
Поддерживающая терапия
Для поддержания ремиссии целесообразно применять самую низкую дозу.
Пациентов следует периодически исследовать с целью определения необходимости поддерживающей терапии.
Возобновление прерванного курса лечения у пациентов, ранее получавших кветиапин
При возобновлении терапии менее чем через 1 неделю после отмены, прием можно продолжать в дозе, адекватной для поддерживающей терапии.
При возобновлении терапии у пациентов, которые не получали кветиапин больше 1 недели, следует выполнять правила первоначального подбора дозы и установить эффективную дозу по клинической реакции пациента.
Побочные действия
Наиболее частые нежелательные реакции (НР) кветиапина (? 10 %) - сонливость, головокружение, головная боль, сухость во рту, синдром «отмены», повышение концентрации триглицеридов, повышение концентрации общего холестерина (главным образом, холестерина липопротеидов низкой плотности - ЛПНП), снижение концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), увеличение массы тела, снижение концентрации гемоглобина и экстрапирамидные симптомы. Как и в случае применения других антипсихотических средств, во время приема кветиапина отмечены обморок, злокачественный нейролептический синдром, лейкопения, нейтропения, увеличение массы тела и периферические отеки.
Классификация частоты развития НР согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):
очень часто   1/10;
часто               от 1/100 до < 1/10;
нечасто           от 1/1000 до < 1/100;
редко               от 1/10000 до < 1/1000;
очень редко     < 1/10000, включая отдельные сообщения;
частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным.
Нарушения со стороны нервной системы:
очень часто   головокружение1,4,17, сонливость1,2,17, головная боль10, экстрапирамидные симптомы1,13;
часто   дизартрия, необычные и кошмарные сновидения, суицидальные мысли и поведение1, повышение аппетита, афазия, апатия, атаксия;
нечасто   судороги, синдром беспокойных ног, поздняя дискинезия1, обморок1,4,17,26, синкопальные состояния, особенно в начале титрования дозы;
редко   сомнамбулизм и схожие явления.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
очень часто   сухость во рту;
часто   запор1, диспепсия, рвота10,21;
нечасто   дисфагия1,8;
редко   непроходимость кишечника/илеус1, панкреатит1.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
часто   лейкопения1,25, снижение количества нейтрофилов1,22, повышение количества эозинофилов24;
нечасто - тромбоцитопения14, снижение количества тромбоцитов14, анемия;
редко - агранулоцитоз1,27;
частота неизвестна - нейтропения1.
Нарушения со стороны сердца:
часто   тахикардия1,4, ощущение сердцебиения19;
нечасто - брадикардия26, удлинение интервала QT1,13,30.
Нарушения со стороны сосудов:
очень часто - повышение артериального давления;
часто - ортостатическая гипотензия1,4,17;
редко - венозная тромбоэмболия1.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
часто   одышка19;
нечасто - ринит, фарингит.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
нечасто - задержка мочи.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
редко - желтуха6, гепатит6.
Нарушения со стороны иммунной системы:
нечасто - реакции гиперчувствительности;
очень редко   анафилактические реакции6.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез:
нечасто - сексуальная дисфункция;
редко - приапизм, галакторея, расстройства менструального цикла, набухание молочных желез.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
нечасто - кожная сыпь;
очень редко - ангионевротический отек6, синдром Стивенса-Джонсона6;
частота неизвестна - токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема.
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани:
очень редко - рабдомиолиз;
Нарушения со стороны органа зрения:
часто   нечеткость зрения.
Нарушения метаболизма и питания:
нечасто   сахарный диабет1,5,6.
Лабораторные и инструментальные данные:
очень часто   повышение концентрации триглицеридов1,11, повышение концентрации общего холестерина (главным образом, холестерина липопротеидов низкой плотности - ЛПНП)1,12, снижение концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП)1,18, увеличение массы тела9, снижение концентрации гемоглобина23;
часто   повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ)3, повышение активности гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ)3, гипергликемия1,7, повышение концентрации пролактина в плазме крови16, снижение концентрации общего и свободного Т420, снижение концентрации общего Т320, повышение концентрации тиреотропного гормона (ТТГ)20;
нечасто   повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ)3, снижение концентрации свободного T320, гипонатриемия29;
редко   повышение активности креатинфосфокиназы15;
очень редко - синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.
Общие нарушения и реакции в месте введения
очень часто - синдром «отмены»1,10;
часто - незначительно выраженная астения, раздражительность, периферические отеки, лихорадка, повышенное потоотделение;
редко   злокачественный нейролептический синдром1, гипотермия, боль в пояснице, боль в грудной клетке, субфебрилитет, миалгия, сухость кожи, ослабление зрения;
частота неизвестна - синдром «отмены» у новорожденных28.
1. См. раздел «Особые указания».
2. Сонливость обычно возникает в течение первых двух недель после начала терапии и, как правило, разрешается на фоне продолжающегося приема кветиапина.
3. Возможно бессимптомное повышение ( 3 раза от верхней границы нормы при измерении в любое время) активности АСТ, АЛТ и ГГТ в плазме крови, как правило, обратимое на фоне продолжающегося приема кветиапина.
4. Как и другие антипсихотические препараты с альфа1-адреноблокирующим действием, кветиапин часто вызывает ортостатическую гипотензию, которая сопровождается головокружением, тахикардией, в некоторых случаях - обмороком, особенно в начале терапии (см. раздел «Особые указания»).
5. Отмечены очень редкие случаи декомпенсации сахарного диабета.
6. Оценка частоты данного побочного эффекта производилась на основании результатов постмаркетингового исследования.
7. Повышение концентрации глюкозы крови натощак 126 мг/дл ( 7,0 ммоль/л) или глюкозы крови после приема пищи 200 мг/дл ( 11,1 ммоль/л) хотя бы при однократном определении.
8. Более высокая частота дисфагии на фоне приема кветиапина по сравнению с плацебо была отмечена только у пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства.
9. Повышение исходной массы тела не менее чем на 7 %. В основном, возникает в начале терапии у взрослых.
10. При изучении синдрома «отмены» в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях кветиапина в режиме монотерапии были отмечены следующие симптомы: бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность. Частота синдрома «отмены» существенно снижалась через 1 неделю после прекращения приема кветиапина.
11. Повышение концентрации триглицеридов 200 мг/дл ( 2,258 ммоль/л) у пациентов 18 лет или 150 мг/дл ( 1,694 ммоль/л) у пациентов < 18 лет, хотя бы при однократном определении.
12. Повышение концентрации общего холестерина 240 мг/дл ( 6,2064 ммоль/л) у пациентов 18 лет или 200 мг/дл ( 5,172 ммоль/л) у пациентов < 18 лет хотя бы при однократном определении.
13. См. далее по тексту Инструкции.
14. Снижение количества тромбоцитов 100 х 10 9/л хотя бы при однократном определении.
15. Без связи со злокачественным нейролептическим синдромом. По данным клинических исследований.
16. Повышение концентрации пролактина у пациентов 18 лет: > 20 мкг/л (? 869,56 пмоль/л) у мужчин; > 30 мкг/л ( 1304,34 пмоль/л) у женщин.
17. Может приводить к падению.
18. Снижение концентрации холестерина ЛПВП < 40 мг/дл (< 1,03 ммоль/л) у мужчин и < 50 мг/дл (< 1,29 ммоль/л) у женщин.
19. Данные явления часто отмечали на фоне тахикардии, головокружения, ортостатической гипотензии и/или сопутствующей патологии сердечно-сосудистой или дыхательной системы.
20. На основании потенциально клинически значимых отклонений от нормального исходного уровня, отмеченных во всех клинических исследованиях. Изменения концентрации общего Т4, свободного Т4, общего Т3, свободного Т3 до значений < 80 % от нижней границы нормы (пмоль/л) при измерении в любое время. Изменение концентрации ТТГ > 5 мМЕд/л при измерении в любое время.
21. На основании повышенной частоты возникновения рвоты у пожилых пациентов (возраст ? 65 лет).
22. В краткосрочных клинических исследованиях монотерапии кветиапином у пациентов с количеством нейтрофилов до начала терапии ? 1,5 х 10 9/л случаи нейтропении (количество нейтрофилов < 1,5 х 10 9/л) отмечены у 1,9 % пациентов в группе кветиапина против 1,5 % в группе плацебо. Снижение количества нейтрофилов < 0,5 х 10 9/л, но < 1,0 х 109/л отмечалось с частотой 0,2 % в группе кветиапина и плацебо. Снижение количества нейтрофилов < 0,5 х 10 9/л хотя бы при однократном определении отмечено у 0,21 % пациентов в группе кветиапина против 0 % в группе плацебо.
23. Снижение концентрации гемоглобина ? 13 г/дл у мужчин и ? 12 г/дл у женщин, хотя бы при однократном определении, отмечалось у 11 % пациентов на фоне приема кветиапина во всех клинических исследованиях, включая длительную терапию. В краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях снижение концентрации гемоглобина ? 13 г/дл у мужчин и ? 12 г/дл у женщин, хотя бы при однократном определении, отмечалось у 8,3 % пациентов в группе кветиапина по сравнению с 6,2 % в группе плацебо.
24. На основании потенциально клинически значимых отклонений от исходно нормального уровня, отмеченных во всех клинических исследованиях. Повышение количества эозинофилов ? 1 х 10 9/л при измерении в любое время.
25. На основании потенциально клинически значимых отклонений от исходно нормального уровня, отмеченных во всех клинических исследованиях. Снижение количества лейкоцитов ? 3 х 10 9/л при измерении в любое время.
26. Может развиваться в момент или после начала терапии и сопровождаться гипотензией и/или обмороком. Частота установлена на основании сообщений о развитии брадикардии и связанных нежелательных явлений во всех клинических исследованиях кветиапина.
27. На основании оценки частоты у пациентов, принимавших участие во всех клинических исследованиях кветиапина, у которых отмечалась тяжелая нейтропения (< 0,5 х 109/л) в сочетании с инфекциями.
28. См. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания».
29. Изменение концентрации от > 132 ммоль/л до < 132 ммоль/л хотя бы при однократном определении.
30. Частота изменения интервала QTc от < 450 мсек до ? 450 мсек с увеличением на ? 30 мсек. В плацебо-контролируемых исследованиях количество пациентов, у которых отмечено клинически значимое увеличение интервала QTc, было сходным в группах кветиапина и плацебо.
Удлинение интервала QT, желудочковая аритмия, внезапная смерть, остановка сердца и двунаправленная желудочковая тахикардия считаются побочными эффектами, присущими нейролептикам.
Частота ЭПС в краткосрочных клинических исследованиях у взрослых пациентов с шизофренией и манией в структуре биполярного расстройства была сопоставима в группе кветиапина и плацебо (пациенты с шизофренией: 7,8 % в группе кветиапина и 8,0 % в группе плацебо; мании в структуре биполярного расстройства: 11,2 % в группе кветиапина и 11,4 % в группе плацебо).
Частота ЭПС в краткосрочных клинических исследованиях у взрослых пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства в группе кветиапина составила 8,9 %, в группе плацебо - 3,8 %. При этом частота отдельных симптомов ЭПС (таких как акатизия, экстрапирамидные расстройства, тремор, дискинезия, дистония, беспокойство, непроизвольные сокращения мышц, психомоторное возбуждение и мышечная ригидность), как правило, была низкой и не превышала 4 % в каждой из терапевтических групп. В долгосрочных клинических исследованиях кветиапина при шизофрении и биполярном расстройстве у взрослых пациентов частота ЭПС была сопоставима в группах кветиапина и плацебо.
На фоне терапии кветиапином может отмечаться дозозависимое снижение концентрации гормонов щитовидной железы. Частота потенциально клинически значимых изменений концентрации гормонов щитовидной железы в краткосрочных клинических исследованиях для общего Т4 составила 3,4 % в группе кветиапина и 0,6 % в группе плацебо; для свободного Т4 - 0,7 % в группе кветиапина против 0,1 % в группе плацебо; для общего Т3 - 0,54 % в группе кветиапина против 0,0 % в группе плацебо; для свободного Т3 - 0,2 % в группе кветиапина против 0,0 % в группе плацебо. Изменение концентрации ТТГ отмечено с частотой 3,2 % в группе кветиапина и 2,7 % в группе плацебо. В краткосрочных клинических исследованиях монотерапии частота потенциально клинически значимых изменений Т3 и ТТГ составила 0,0 % в группе кветиапина и плацебо; для Т4 и ТТГ составила 0,1 % в группе кветиапина против 0,0 % в группе плацебо. Данные изменения, как правило, не связаны с клинически выраженным гипотиреозом. Максимальное снижение общего и свободного Т4 зарегистрировано на шестой неделе терапии кветиапином, без дальнейшего снижения концентрации гормонов при длительном лечении. Практически во всех случаях концентрация общего и свободного Т4 возвращалась к исходному уровню после прекращения терапии кветиапином, независимо от длительности лечения. Концентрация тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) при измерении у 8 пациентов оставалась неизменной.
Передозировка
Симптомы
Сообщалось о летальном исходе при приеме 13,6 г кветиапина у пациента, участвовавшего в клиническом исследовании, а также о летальном исходе после приема 6 г кветиапина при постмаркетинговом исследовании. В то же время описан случай приема кветиапина в дозе, превышающей 30 г, без летального исхода.
Имеются сообщения о крайне редких случаях передозировки кветиапина, приводивших к увеличению QTc интервала, смерти или коме.
У пациентов с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе риск развития побочных эффектов при передозировке может увеличиваться (см. раздел «Особые указания»).
Симптомы, отмеченные при передозировке, в основном, были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и седация, тахикардия и снижение артериального давления. Также сообщалось о случаях удлинения интервала QT, судорогах, эпилептическом статусе, рабдомиолизе, угнетении дыхания, задержке мочеиспускания, спутанности сознания, делирии и/или возбуждении при передозировке кветиапином в режиме монотерапии.
Лечение
Специфических антидотов к кветиапину нет. В случаях тяжелой интоксикации следует помнить о возможности передозировки несколькими лекарственными препаратами. Рекомендуется проводить мероприятия, направленные на поддержание функции дыхания и сердечно-сосудистой системы, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции. Опубликованы сообщения о разрешении тяжелых нежелательных эффектов со стороны центральной нервной системы, в том числе комы и делирия, после внутривенного введения физостигмина (в дозе 1-2 мг) под постоянным контролем ЭКГ.
В случае возникновения рефрактерной гипотензии при передозировке кветиапином лечение следует осуществлять путем внутривенного введения жидкости и/или симпатомиметических препаратов (не следует назначать эпинефрин и дофамин, поскольку стимуляция ?-адренорецепторов может вызвать усиление гипотензии на фоне блокады альфа-адренорецепторов кветиапином).
Промывание желудка (после интубации, если пациент без сознания), назначение активированного угля и слабительных средств может способствовать выведению неабсорбированного кветиапина, однако эффективность этих мер не изучена.
Пристальное медицинское наблюдение должно продолжаться до улучшения состояния пациента.
Лекарственное взаимодействие
Следует соблюдать осторожность при комбинированном применении кветиапина с другими препаратами, воздействующими на центральную нервную систему, а также с алкоголем.
Изофермент цитохрома Р450 (CYP) 3А4 является основным изоферментом, отвечающим за метаболизм кветиапина, осуществляющийся через систему цитохрома Р450. У здоровых добровольцев совместное применение кветиапина (в дозе 25 мг) с кетоконазолом, ингибитором изофермента CYP3A4, приводило к увеличению площади под кривой «концентрация-время» (AUC) кветиапина в 5-8 раз.
Поэтому совместное применение кветиапина и ингибиторов изофермента CYP3A4 противопоказано. Также не рекомендовано принимать кветиапин вместе с грейпфрутовым соком
В фармакокинетическом исследовании с многократным приемом кветиапина до или одновременно с приемом карбамазепина показано значительное повышение клиренса кветиапина и, соответственно, уменьшение AUC, в среднем, на 13 %, по сравнению с приемом кветиапина без карбамазепина. У некоторых пациентов снижение AUC было еще более выраженным. Такое взаимодействие сопровождается снижением концентрации кветиапина в плазме крови и может снижать эффективность терапии кветиапином. Совместное назначение кветиапина с фенитоином, другим индуктором микросомальной системы печени, сопровождалось еще более выраженным (примерно на 450 %) повышением клиренса кветиапина. Применение кветиапина пациентами, получающими индукторы микросомальных ферментов печени, возможно лишь в том случае, если ожидаемая польза от терапии кветиапином превосходит риск, связанный с отменой препарата-индуктора микросомальных ферментов печени. Изменение дозы препаратов-индукторов микросомальных ферментов печени должно быть постепенным. При необходимости возможно их замещение препаратами, не индуцирующими микросомальные ферменты печени (например, препаратами вальпроевой кислоты).
Фармакокинетика кветиапина существенно не изменялась при одновременном применении антидепрессанта имипрамина (ингибитор CYP2D6) или флуоксетина (ингибитор CYP3A4 и CYP2D6).
Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении с антипсихотическими лекарственными средствами рисперидоном или галоперидолом. Однако одновременный прием кветиапина и тиоридазина приводил к повышению клиренса кветиапина примерно на 70 %.
Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении циметидина.
При однократном приеме 2 мг лоразепама на фоне приема кветиапина в дозе 250 мг 2 раза в сутки клиренс лоразепама снижается примерно на 20 %.
Фармакокинетика препаратов лития не изменяется при одновременном применении кветиапина. Не отмечено клинически значимых изменений фармакокинетики вальпроевой кислоты и кветиапина при совместном применении вальпроата семинатрия и кветиапина.
В группах пациентов, принимающих одновременно препараты кветиапина и вальпроевой кислоты, в том числе в пролонгированной лекарственной форме, а также комбинацию вальпроата с кветиапином, были зафиксированы случаи более высокого уровня лейкопении и нейтропении по сравнению с группами монотерапии.
Фармакокинетические исследования по изучению взаимодействия кветиапина с препаратами, применяемыми при сердечно-сосудистых заболеваниях, не проводились.
Следует соблюдать осторожность при комбинированном применении кветиапина и препаратов, удлиняющих интервал QТс, в том числе антиаритмические препараты класса 1А (например, хинидин, прокаинамид), или класса 3 (например, амиодарон, соталол), антибиотики (например, гатифлоксацин, моксифлоксацин), или другие препараты, удлиняющие интервал QТс (например, пентамидин, метадон и др). При применении кветиапина были зафиксированы случаи удлинения интервала QТc у пациентов с сопутствующими заболеваниями, у пациентов, принимающих лекарственные препараты, вызывающие электролитный дисбаланс или увеличение интервала QТс, а также при передозировке кветиапина.
Кветиапин не вызывал индукции микросомальных ферментов печени, участвующих в метаболизме феназона.
У пациентов, принимавших кветиапин, были отмечены ложноположительные результаты скрининг-тестов на выявление метадона и трициклических антидепрессантов методом иммуноферментного анализа. Для подтверждения результатов скрининга рекомендуется проведение хроматографического исследования.
Курение не влияло на клиренс кветиапина из плазмы крови.
Поскольку клинические исследования показали, что кветиапин потенцирует когнитивные и моторные эффекты алкоголя у пациентов с психозами, не следует принимать алкоголь во время курса лечения кветиапином.
Особые условия
Депрессия при биполярном расстройстве связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, самоповреждения и суицида (событий, связанных с суицидом). Данный риск сохраняется до момента наступления выраженной ремиссии. Ввиду того, что до улучшения состояния пациента с начала лечения может пройти несколько недель или больше, пациенты должны находиться под пристальным медицинским наблюдением до наступления улучшения. По данным общепринятого клинического опыта, риск суицида может повыситься на ранних стадиях наступления ремиссии. Следует предупреждать пациентов (особенно относящихся к группе повышенного риска суицида) и их попечителей о необходимости контроля клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей, необычного изменения в поведении и необходимости немедленно обратиться к врачу в случае их появления. По данным клинических исследований у пациентов с депрессией при биполярном расстройстве риск развития событий, связанных с суицидом, составил 3,0 % (7/233) для кветиапина и 0 % (0/120) для плацебо у пациентов в возрасте 18-24 года; 1,8 % (19/1616) для кветиапина и 1,8 % (11/622) для плацебо для пациентов старше 25 лет.
Другие психические расстройства, для терапии которых назначается кветиапин, также связаны с повышенным риском событий, связанных с суицидом. Кроме того, такие состояния могут быть коморбидными с депрессивным эпизодом. Таким образом, меры предосторожности, применяемые при терапии пациентов с депрессивным эпизодом, должны приниматься и при лечении пациентов с другими психическими расстройствами.
При резком прекращении терапии кветиапином следует принимать во внимание потенциальный риск развития событий, связанных с суицидом.
Пациенты с суицидальными событиями в анамнезе, а также пациенты, отчетливо высказывающие суицидальные мысли перед началом терапии, относятся к группе повышенного риска суицидальных намерений и суицидальных попыток и должны тщательно наблюдаться в процессе лечения. По данным клинических исследований у пациентов суицид возникал в 3,0 % случаев приема кветиапина против 0 % плацебо у лиц младше 25 лет.
У детей, подростков и молодых людей (до 24 лет) с депрессией, другими психическими нарушениями, антидепрессанты повышают риск возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения.
Проведенный FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) метаанализ плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов, обобщающий данные примерно 4400 детей и подростков и 7700 взрослых пациентов с психическими расстройствами, выявил повышенный риск суицидального поведения на фоне антидепрессантов по сравнению с плацебо у детей, подростков и взрослых пациентов в возрасте до 25 лет. Данный метаанализ не включал исследования, где использовался кветиапин (см. раздел «Фармакодинамика»). При назначении кветиапина и любых антидепрессантов у молодых людей (в  возрасте 18-24 лет) следует соотнести риск суицида и пользу от их применения.
Синдром апноэ во сне
У пациентов, принимавших кветиапин, был отмечен синдром апноэ во сне. Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам, получающим препараты, оказывающие угнетающее действие на центральную нервную систему, а также пациентам с факторами риска апноэ (например, избыточная масса тела/ожирение, мужской пол) или с апноэ во сне в анамнезе.
Сонливость
Во время терапии кветиапином может отмечаться сонливость и связанные с ней симптомы, например, седация (см. раздел «Побочное действие»). При сохранении сонливости в тяжелой степени как минимум в течение двух недель следует прекратить прием кветиапина до снижения выраженности вышеуказанных симптомов. В клинических исследованиях с участием пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства сонливость, как правило, развивалась в течение первых трех дней терапии. Выраженность этого побочного действия, в основном, была незначительной или умеренной. При развитии выраженной сонливости пациентам с депрессией в структуре биполярного расстройства могут потребоваться более частые визиты к врачу в течение двух недель с момента возникновения сонливости или до уменьшения выраженности симптомов. В некоторых случаях может потребоваться прекращение терапии кветиапином.
Головокружение
Лечение кветиапином может вызвать ортостатическую гипотензию и, как следствие, головокружение, которое возникает, как правило, в начальный период подбора дозы. Головокружение может увеличить риск случайных травм (падений), особенно у пожилых пациентов. Поэтому пациентам следует проявлять осторожность в начале приема препарата.
Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями
Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам с
сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями и другими состояниями, предрасполагающими к гипотензии. На фоне терапии кветиапином может возникать ортостатическая гипотензия, особенно во время подбора дозы в начале терапии (у пожилых пациентов наблюдается чаще, чем у молодых). При возникновении ортостатической гипотензии может потребоваться снижение дозы или более медленное ее повышение.
Венозная тромбоэмболия
На фоне приема нейролептиков отмечены случаи возникновения венозной тромбоэмболии. До начала и во время терапии антипсихотическими препаратами, в том числе кветиапином, следует оценить факторы риска и принять профилактические меры.
Судорожные припадки
Не выявлено различий в частоте развития судорог у пациентов, принимавших кветиапин или плацебо. Однако, как и при терапии другими антипсихотическими лекарственными средствами, рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с наличием судорожных приступов в анамнезе (см. раздел «Побочное действие»).
Экстрапирамидные симптомы
Отмечено увеличение частоты возникновения ЭПС у взрослых пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства при приеме кветиапина по поводу депрессивных эпизодов по сравнению с плацебо (см. раздел «Побочное действие»).
Применение кветиапина связывалось с развитием акатизии, характеризовавшейся субъективно неприятным или раздражающим беспокойством и необходимостью двигаться, часто сопровождавшейся неспособностью спокойно стоять или сидеть. Вероятность этого наиболее велика в первые несколько недель лечения. Повышение дозы у пациентов, у которых развились перечисленные симптомы, может причинить вред.
Поздняя дискинезия
Существует вероятность увеличения риска развития поздней дискинезии при увеличении продолжительности лечения и общей кумулятивной дозы препарата. Тем не менее, синдром может развиться и после относительно коротких курсов при низких дозах. Несмотря на то, что распространенность поздней дискинезии выше среди пожилых пациентов, особенно пожилых женщин, невозможно оценить вероятность ее развития у различных пациентов. Лечение антипсихотическими препаратами может подавить (частично подавить) симптомы и тем самым скрыть основной процесс.
В случае развития симптомов поздней дискинезии рекомендуется снизить дозу препарата или постепенно его отменить (см. раздел «Побочное действие»).
Злокачественный нейролептический синдром
На фоне приема антипсихотических препаратов, в том числе кветиапина, может развиваться злокачественный нейролептический синдром (см. раздел «Побочное действие»). Клинические проявления синдрома включают в себя гипертермию, измененный ментальный статус, мышечную ригидность, лабильность вегетативной нервной системы, увеличение активности креатинфосфокиназы. В таких случаях необходимо отменить кветиапин и провести соответствующее лечение.
Тяжелая нейтропения и агранулоцитоз
В краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях монотерапии кветиапином нечасто отмечались случаи тяжелой нейтропении (количество нейтрофилов < 0,5 х 10 9/л) без инфекции. Сообщалось о развитии агранулоцитоза (тяжелой нейтропении, ассоциировавшейся с инфекциями) у пациентов, получавших кветиапин в рамках клинических исследований (редко), а также при постмаркетинговом применении (в том числе с летальным исходом). Большинство этих случаев тяжелой нейтропении возникало через несколько месяцев после начала терапии кветиапином. Не было выявлено дозозависимого эффекта. Лейкопения и/или нейтропения разрешалась после прекращения терапии кветиапином. Возможным фактором риска для возникновения нейтропении является предшествующее пониженное количество лейкоцитов и случаи лекарственно индуцированной нейтропении в анамнезе.
Развитие агранулоцитоза отмечали и у пациентов без факторов риска. Необходимо учитывать возможность развития нейтропении у пациентов с инфекцией, особенно в случае отсутствия очевидных предрасполагающих факторов, или у пациентов с необъяснимой лихорадкой; данные случаи должны вестись в соответствии с клиническими рекомендациями.
У пациентов с количеством нейтрофилов < 1,0 х10 9/л прием кветиапина следует прекратить. Пациента необходимо наблюдать для выявления возможных симптомов инфекции и контролировать уровень нейтрофилов (до превышения уровня 1,5 х 10 9/л).
Пациентам следует советовать немедленно сообщать о появлении признаков/симптомов, сопутствующих агранулоцитозу или инфекции (таких как лихорадка, слабость, сонливость, боль в горле), в любое время в течение лечения кветиапином. У таких пациентов следует срочно оценить число лейкоцитов и абсолютное число нейтрофилов.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Также см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».
Применение кветиапина в комбинации с сильными индукторами микросомальных ферментов печени, такими как карбамазепин и фенитоин, способствует снижению концентрации кветиапина в плазме и может уменьшать эффективность терапии кветиапином.
Назначение кветиапина пациентам, получающим индукторы микросомальных ферментов печени, возможно лишь в том случае, если ожидаемая польза от терапии кветиапином превосходит риск, связанный с отменой препарата-индуктора микросомальных ферментов печени. Изменение дозы препаратов-индукторов микросомальных ферментов печени должно быть постепенным. При необходимости возможно их замещение препаратами, не индуцирующими микросомальные ферменты (например, препараты вальпроевой кислоты).
Гипергликемия
На фоне приема кветиапина возможно развитие гипергликемии: повышение концентрации глюкозы крови натощак ? 126 мг/дл (? 7,0 ммоль/л) или глюкозы крови после приема пищи ? 200 мг/дл (? 11,1 ммоль/л) хотя бы при однократном определении или обострение сахарного диабета, иногда сопровождающегося кетоацидозом или комой, у пациентов с сахарным диабетом в анамнезе. Рекомендуется регулярный контроль массы тела и симптомов гипергликемии, таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость, у пациентов, принимающих нейролептики, в том числе кветиапин. Рекомендуется клиническое наблюдение за пациентами с сахарным диабетом, пациентами с факторами риска развития сахарного диабета (см. раздел «Побочное действие»).
Содержание липидов
На фоне приема кветиапина возможно повышение концентрации триглицеридов и холестерина, а также снижение концентрации ЛПВП (см. раздел «Побочное действие»). Поэтому при необходимости следует контролировать изменения липидного профиля.
Метаболические нарушения
Увеличение массы тела, повышение концентрации глюкозы и липидов в крови у некоторых пациентов могут привести к ухудшению метаболического профиля, что требует соответствующего наблюдения. Возможно бессимптомное повышение (? 3 раза от верхней границы нормы при измерении в любое время) активности АЛТ, АСТ и ГГТ в плазме крови, как правило, обратимое на фоне продолжающегося приема кветиапина.
Масса тела
В результате проведения 6-недельного плацебо-контролируемого клинического исследования кветиапина отмечено более чем на 7 % увеличения массы тела пациентов при лечении шизофрении в процессе применения кветиапина (23 % группы кветиапина по сравнению с 6 % группы плацебо), при монотерапии мании (21 % группы кветиапина по сравнению с 7 % группы плацебо), а в составе комбинированной терапии 13 % пациентов группы, получавших кветиапин, по сравнению с 4 % плацебо. При лечении депрессии в составе биполярного расстройства отмечено увеличение массы тела 8 % пациентов, получавших кветиапин против 2 % группы, получавших плацебо. В связи с этим должен проводиться базовый и регулярный мониторинг массы тела пациентов.
Гормоны щитовидной железы
Лечение кветиапином может сопровождаться незначительным дозозависимым снижением уровня гормонов щитовидной железы, особенно общего и свободного Т4. Снижение количества общего и свободного Т4 максимально в течение первых 2-4 недель лечения кветиапином, в период продолжительного лечения дальнейшего снижения показателей не отмечено. Как правило, прекращение лечения кветиапином сопровождается ослаблением воздействия на уровни общего и свободного Т4 вне зависимости от длительности лечения. Уровень тироксинсвязывающего гормона (ТСГ) не меняется. Реципрокного увеличения тиреотропного гормона (ТТГ), как правило, не наблюдается, также нет доказательств влияния кветиапина на развитие клинически значимого гипотериоза.
Кардиомиопатия и миокардит
Кардиомиопатия и миокардит были описаны в клинических исследованиях и в ходе постмаркетингового применения кветиапина, однако причинно-следственная связь с применением кветиапина не установлена. При подозрении на кардиомиопатию или миокардит следует пересмотреть вопрос о необходимости лечения кветиапином.
Удлинение интервала QT
Не выявлено взаимосвязи между приемом кветиапина и стойким повышением абсолютной величины интервала QT. Однако удлинение интервала QT отмечалось при передозировке кветиапина (см. раздел «Передозировка»). Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина, как и других антипсихотических препаратов, пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и ранее отмечавшимся удлинением интервала QT. Также необходимо соблюдать осторожность при назначении кветиапина одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QTс, другими нейролептиками, особенно у лиц пожилого возраста, у пациентов с синдромом врожденного удлинения интервала QT, хронической сердечной недостаточностью, гипертрофией миокарда, гипокалиемией или гипомагниемией (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Острые реакции, связанные с отменой препарата
При резкой отмене кветиапина могут наблюдаться следующие острые реакции (синдром «отмены») - тошнота, рвота, бессонница, головная боль, головокружение и раздражительность. Поэтому отмену препарата рекомендуется проводить постепенно в течение, как минимум, одной или двух недель.
Пожилые пациенты с деменцией
Кветиапин не показан для лечения психозов, связанных с деменцией.
Некоторые атипичные нейролептики в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях примерно в 3 раза увеличивали риск развития цереброваскулярных осложнений у пациентов с деменцией. Механизм данного увеличения риска не изучен. Аналогичный риск увеличения частоты цереброваскулярных осложнений не может быть исключен для других антипсихотических лекарственных средств или других групп пациентов. Кветиапин должен использоваться с осторожностью у пациентов с риском развития инсульта.
Анализ использования атипичных нейролептиков для лечения психозов, связанных с деменцией у пожилых пациентов, выявил повышение уровня смертности в группе пациентов, получавших препараты этой группы, по сравнению с группой плацебо.
Кроме того, два 10-недельных плацебо-контролируемых исследования кветиапина у аналогичной группы пациентов (n = 710; средний возраст: 83 года; возрастной диапазон: 56-99 лет) показали, что уровень смертности в группе пациентов, принимавших кветиапин, составил 5,5 % и 3,2 % в группе плацебо. Причины летальных исходов, отмеченных у этих пациентов, соответствовали ожидаемым для данной популяции. Не выявлено причинно-следственной связи между лечением кветиапином и риском повышения смертности у пожилых пациентов с деменцией.
Нарушения со стороны печени
В случае развития желтухи прием препарата следует прекратить.
Дисфагия
Дисфагия (см. раздел «Побочное действие») и аспирация наблюдались при терапии кветиапином. Причинно-следственная связь возникновения аспирационной пневмонии с приемом кветиапина не установлена. Однако, следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с риском возникновения аспирационной пневмонии.
Запор и непроходимость кишечника
Запор является фактором риска непроходимости кишечника. На фоне применения кветиапина отмечали развитие запора и непроходимости кишечника (см. раздел «Побочное действие»), включая случаи с летальным исходом у пациентов группы высокого риска непроходимости кишечника, в том числе получающих множественные сопутствующие препараты, которые снижают моторику кишечника, даже при отсутствии жалоб на запор. Пациенты с кишечной непроходимостью/илеусом должны находиться под пристальным наблюдением и в условиях оказания экстренной помощи.
Панкреатит
Во время клинических исследований, постмаркетингового исследования и постмаркетингового применения были отмечены случаи развития панкреатита, однако причинная связь с приемом препарата не установлена. В постмаркетинговых сообщениях указано, что у многих пациентов присутствовали факторы риска развития панкреатита, такие как повышение концентрации триглицеридов, холелитиаз и употребление алкоголя.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Кветиапин может вызывать сонливость, головокружение и другие нежелательные лекарственные реакции со стороны ЦНС. Поэтому на первых этапах лечения, в течение индивидуально определяемого периода времени, следует запретить пациенту управление транспортными средствами или обслуживание работающих механических устройств.
Температура хранения
от 2? до 25?
Организация, уполномоченная на принятие претензий
Вертекс АО